Rakovina: Bol nájdený nový cieľ pre nádory rezistentné na lieky
Rapamycín a lieky, ktoré sa na ne podobajú, majú obmedzený účinok na mnoho druhov rakoviny, pretože ich nádory sú voči nim rezistentné. Teraz by objavenie mechanizmu bunkového rastu mohlo viesť k novým liekom, ktoré prekonajú túto rezistenciu u niektorých druhov rakoviny.
Tento mechanizmus zahŕňa predtým neznámy proteínový komplex nazývaný cicavčí cieľ rapamycínového komplexu 3 (mTORC3).
Vedci z detskej výskumnej nemocnice St. Jude v Memphise v TN na ňu náhodou narazili, keď robili experiment.
Ich štúdium je predmetom príspevku, ktorý je teraz v časopise Vedecké pokroky.
„Tento nový komplex,“ vysvetľuje hlavný autor štúdie Gerard C. Grosveld, ktorý je vedúcim oddelenia genetiky v nemocnici, „nebol na nikom radarovej obrazovke, aj keď komplexy mTOR boli študované posledných 25 rokov.“
On a jeho tím popisujú toto zistenie ako „zmenu paradigmy“ v našom chápaní dôležitého mechanizmu bunkového rastu a deklarujú, že ponúka „nový cieľ pre vývoj protirakovinových liekov“.
Regulátor rastu buniek
Enzýmový cicavčí (alebo mechanický) cieľ rapamycínu (mTOR) hrá kľúčovú úlohu pri riadení rozhodujúcich bunkových procesov; reguluje rast a udržuje ho v rovnovážnom stave.
Abnormálna aktivácia mTOR sa javí ako faktor „zvyšujúceho sa počtu“ chorôb; rovnako ako rakovina, patria sem neurodegenerácia, cukrovka 2. typu a obezita.
U rakoviny abnormálna aktivácia mTOR podporuje rast nádoru. Rapamycín, rovnako ako lieky, ktoré sa na ne podobajú - známe ako rapalogy - sú navrhnuté tak, aby to zastavili blokovaním mTOR.
Väčšina rapalogov má však obmedzený účinok na rakovinu, pretože nádorové bunky sú voči nim rezistentné.
Vedci už odhalili, že mTOR uplatňuje svoj široký vplyv v rámci dvoch veľkých proteínových komplexov: mTORC1 a mTORC2.
Grosveld a jeho tím však nedávno narazili na dôkazy naznačujúce, že by mohol existovať tretí proteínový komplex mTOR a že ho zostavil proteín transkripčného faktora s názvom ETV7.
Experiment, ktorý to naznačoval, tiež odhalil, že hyperaktívna ETV7 bola spojená s hyperaktívnym mTOR.
ETV7 zostavuje mTORC3
Prehľadávaním niekoľkých zdrojov údajov o genómovej rakovine vyšetrovatelia odhalili, že ETV7 bola vo veľkej časti prípadov abnormálne nadmerne exprimovaná u niekoľkých druhov rakoviny.
Tím zistil nadmernú expresiu ETV7 napríklad pri akútnej myeloidnej leukémii, akútnej lymfoblastickej leukémii, „pediatrických solídnych nádoroch“, type detského mozgového nádoru nazývanom meduloblastóm a rakovine pečene.
Potom vykonali testy bunkových kultúr a zistili, že ETV7 spôsobil hyperaktivitu mTOR a že to urýchlilo rast buniek.
Vedcov však zmiatla skutočnosť, že sa zdá, že to ETV7 nerobí ako súčasť proteínových komplexov mTORC1 alebo mTORC2.
Nakoniec po ďalšej sérii experimentov zistili, že ETV7 organizuje zhromaždenie samostatného proteínového komplexu mTOR, ktorému priradili názov mTORC3.
Odstránenie rezistencie na rapamycín
Tieto experimenty potvrdili, že ani mTORC1, ani mTORC2 neobsahovali ETV7, a ukázali, že mTORC3 bol úplne rezistentný na rapamycín.
Vedci potom preukázali, že delécia ETV7 v nádorových bunkách rezistentných na rapamycín spôsobila ich zraniteľnosť voči lieku.
Posledná sada testov na myšiach geneticky upravených na vývoj nádorov vo svaloch ukázala, že produkcia mTORC3 spôsobila, že nádory boli agresívnejšie a urýchlil sa ich rast.
Vedci teraz plánujú nájsť lieky, ktoré blokujú mTORC3 zameraním na ETV7. Navrhujú, že kombinácia takéhoto lieku s tými, ktoré sa zameriavajú na mTORC1 a mTORC2, by mohla spôsobiť, že mnoho druhov rakoviny bude citlivých na rapalogy, ktoré sú na ne inak rezistentné.
"Vyvinuli sme solídne údaje o existencii mTORC3 a teraz sa snažíme izolovať a identifikovať komponenty komplexu."
Gerard C. Grosveld
