Ako ovplyvňujú genetické rozdiely riziko bipolárnej poruchy?
Nové poznatky z nedávnej štúdie genetiky a biológie bipolárnej poruchy by mohli zlepšiť diagnostiku a liečbu oslabujúceho stavu.
Takto uzavreli vedci z Picower Institute for Learning and Memory na Massachusetts Institute of Technology (MIT) v Cambridge, ktorí uskutočnili nový výskum.
V predchádzajúcich prácach už dokázali, že proteín nazývaný kandidátny plastový gén 2 (CPG2) pomáha regulovať silu synapsií v mozgových obvodoch. Synapsie sú konektory, cez ktoré nervové bunky alebo neuróny navzájom prenášajú chemické signály.
V najnovšom výskume vyšetrovatelia zistili, že mozog ľudí s bipolárnou poruchou obsahuje neobvykle nízku hladinu CPG2.
Tiež spojili špecifické varianty v géne pre CPG2 s dysfunkciou v synapsách. Rovnaké genetické rozdiely sa vyskytujú aj u ľudí s bipolárnou poruchou.
Tím podáva správy o zisteniach v príspevku, ktorý je teraz uvedený v časopise Molekulárna psychiatria.
„Je to zriedkavá situácia,“ hovorí senior autorka štúdie Elly Nedivi, profesorka na katedrách biológie a mozgu a kognitívnych vied na MIT, „kde ľudia dokázali spojiť geneticky spojené mutácie so zvýšeným rizikom poruchy duševného zdravia s základná bunková dysfunkcia. “
"Pre bipolárnu poruchu to môže byť jediné," dodáva.
Ona a jej kolegovia nenaznačujú, že génové varianty, ktoré odhalili, skutočne spôsobujú bipolárnu poruchu.
Navrhujú však, aby tieto konkrétne genetické rozdiely mohli spôsobiť, že ľudia budú náchylnejší na bipolárnu poruchu.
Napríklad v laboratórnych modeloch niekedy pozorovali dysfunkciu synapsií skôr v kombinovaných ako v jednotlivých variantoch.
Bipolárna a úloha CPG2 v synapsiách
Podľa Národného ústavu duševného zdravia bude mať v určitom období života asi 4,4 percenta dospelých v USA bipolárnu poruchu.
Ľudia s bipolárnou poruchou prežívajú epizódy mánie a depresie, ktoré spôsobujú extrémne zmeny nálady, úrovne aktivity a energie.
Epizódy sú oveľa závažnejšie ako „vzostupy a pády“, ktoré postihujú väčšinu ľudí. Môžu veľmi sťažiť vykonávanie každodenných úloh, vychádzanie s ľuďmi, štúdium a kariéru.
Bipolárna porucha je hlavnou príčinou zdravotného postihnutia a vysokého počtu úmrtí na samovraždu. Drogy nie vždy fungujú a nie každý s bipolárnym ochorením zažije medzi epizódami úplné zotavenie.
Prof. Nedivi a jej tím študujú synapsie už mnoho rokov.
Zistili, že CPG2 ovplyvňuje synaptickú silu tým, že pomáha regulovať počet receptorov pre chemické signály, ktoré prechádzajú medzi neurónmi.
Nízka CPG2 spojená s bipolárnou poruchou
Génom, ktorý je držiteľom pokynov na výrobu CPG2, je spektrálne opakovanie obsahujúce proteín nukleárnej obálky 1 (SYNE1).
Naučiť sa, že štúdie mali spojené varianty v SYNE1 kvôli zvýšenému riziku bipolárnej poruchy sa tím rozhodol preskúmať základnú biológiu na základe vlastných zistení o CPG2.
Vedci začali skúmaním posmrtného mozgového tkaniva z rôznych mozgových bánk.
Vzorky pochádzali od ľudí, ktorí dostali diagnózu bipolárna porucha alebo iné psychiatrické stavy, ktoré majú niektoré z jej príznakov, ako je schizofrénia alebo veľká depresia. Skúmali tiež vzorky od jednotlivcov, ktorí nemali žiadny z týchto stavov.
Vyšetrenia odhalili, že iba mozgové tkanivo od ľudí s bipolárnou poruchou obsahovalo podstatne menej CPG2.
Bipolárne vzorky nevykazovali nižšie hladiny iných proteínov, o ktorých je známe, že hrajú úlohu v synaptických funkciách: iba CPG2 bol nižší.
„Naše objavy,“ píšu autori, „ukazujú špecifickú koreláciu medzi nízkymi hladinami CPG2 a výskytom [bipolárnej poruchy], ktorá nie je zdieľaná s pacientmi so schizofréniou alebo s ťažkou depresiou.“
Vyhľadajte odkazy na SYNE1 varianty
Vedci potom na hľadanie použili nástroje hĺbkového sekvenovania SYNE1 varianty vo vzorkách bipolárneho mozgového tkaniva, ktoré vykazovali znížené hladiny CPG2.
Svoje úsilie zamerali na oblasti génu, ktoré riadia expresiu CPG2, a teda na množstvo, ktoré bunky produkujú.
V samostatnom cvičení tiež prehľadali genomické archívy a identifikovali varianty v oblastiach kódujúcich CPG2 SYNE1. Rozdiely v tomto kódovaní môžu ovplyvniť štruktúru a funkciu proteínu.
V experimentoch s kultivovanými neurónmi potom tím skúmal bunkové účinky oboch typov variantov: tých v oblasti CPG2, ktorá mení expresiu SYNE1 a tie v kódujúcej oblasti pre proteín.
Účinky jednotlivých a kombinovaných variantov
Výsledky ukázali, že niektoré varianty génu meniace expresiu nemali žiadny vplyv na hladinu CPG2, zatiaľ čo iné ich významne zmenili.
Tím tiež našiel dva príklady spárovaných variantov, ktoré znižovali expresiu CPG2, ale nemali žiadny účinok ako jednotlivé varianty.
Rozsah experimentov bol tiež dosiahnutý pri pokusoch s variantmi kódujúcimi proteíny. Tieto identifikovali SYNE1 rozdiely, ktoré špecifickým spôsobom zmenili štruktúru alebo funkciu CPG2.
Napríklad jeden SYNE1 variant znížil schopnosť CPG2 pripojiť sa k „tŕňom“, ktoré obsahujú excitačné synapsie, zatiaľ čo iný zhoršil cyklovanie receptorov v synapsách.
Zistenia ukazujú, aké konkrétne SYNE1 rozdiely, ktoré sa vyskytujú u ľudí s bipolárnou poruchou, môžu narušiť funkciu proteínu, ktorý hrá kľúčovú úlohu v spojeniach v mozgových okruhoch.
Teraz je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, ako sa môže vyvinúť bipolárna porucha z takýchto bunkových porúch.
Prof. Nedivi a jej tím plánujú preskúmať vplyv niektorých z variantov na správanie zvierat. Chcú sa tiež bližšie pozrieť na niektoré z narušených bunkových procesov a na to, ako by ich mohli vyriešiť.
Popri týchto štúdiách budú pokračovať vo vyšetrovaní ľudských vzoriek s cieľom zistiť viac o konkrétnych variantoch génov a ich súvislostiach s rizikom a rozvojom bipolárnej poruchy.
